Vào ngày 20 tháng 5 năm 1871, Muybridge 41 tuổi kết hôn với người đã ly hôn Flora Shallcross Stone (nhũ danh Downs), 21 tuổi.[69] Sự khác biệt về sở thích và tính khí của họ được hiểu là do sự chênh lệch tuổi tác của họ. Muybridge không quan tâm đến nhiều thú vui mà bà tìm kiếm, vì vậy bà đã đến rạp hát và các điểm tham quan khác mà không có ông, và ông có vẻ ổn với điều đó.[70] Muybridge thuộc tuýp người thức suốt đêm để đọc tác phẩm kinh điển.[22] Muybridge cũng đã quen với việc tự mình rời khỏi nhà trong nhiều ngày, nhiều tuần hoặc thậm chí vài tháng, đến những nơi xa để thực hiện các dự án hoặc nhiệm vụ cá nhân. Điều này không thay đổi sau khi kết hôn.

Vào ngày 14 tháng 4 năm 1874, Flora sinh ra một người con trai, tên là Florado Helios Muybridge.[69]

Ở một số giai đoạn, Flora có quan hệ tình cảm với một trong những người bạn của bà, Harry Larkyns. Muybridge đã can thiệp nhiều lần và tin rằng cuộc tình đã kết thúc khi ông gửi Flora đến ở với một người họ hàng và Larkyns tìm được việc làm tại một khu mỏ gần Calistoga, California. Vào giữa tháng 10 năm 1874, Muybridge biết được mối quan hệ giữa vợ mình và Larkyns thực sự nghiêm trọng như thế nào. Y tá phụ sản của Flora đã tiết lộ nhiều chi tiết và bà ấy có trong tay một số bức thư tình mà cặp đôi vẫn viết cho nhau. Tại nơi ở của bà, Muybridge cũng bắt gặp một bức ảnh của Florado với chữ "Harry" được viết ở mặt sau bằng chữ viết tay của Flora, cho thấy rằng bà tin rằng đứa trẻ là cha của Larkyns.

Vào ngày 17 tháng 10, Muybridge đến Calistoga để theo dõi Larkyns. Khi tìm thấy ông ta, Muybridge nói, "Tôi có một tin nhắn cho ông từ vợ tôi",[71][72] và bắn chết ông ta. Larkyns chết đêm đó, Muybridge bị bắt mà không phản kháng và tống vào nhà tù Napa.[73]

Một phóng viên của Sacramento Daily Union đã đến thăm Muybridge trong tù trong một giờ và kể lại cách ông ta đối phó với tình huống này. Muybridge đang có tinh thần vừa phải và rất hy vọng. Ông cảm thấy mình được các sĩ quan đối xử rất tử tế và có chút tự hào về ảnh hưởng của anh đối với các tù nhân khác, điều này đã khiến ông được mọi người tôn trọng. Ông ta đã phản đối việc lạm dụng "người Chinaman" từ một tù nhân cứng rắn, bằng cách tuyên bố "Không một người đàn ông nào của đất nước mà bất hạnh đưa ông ta đến đây sẽ bị ngược đãi trước sự chứng kiến của tôi" và đã lên tiếng đe dọa mạnh mẽ nhưng lịch sự đối với kẻ phạm tội. Ông ta đã giải quyết sự bùng phát của lời nói tục tĩu theo cách tương tự.[74]

Flora đệ đơn ly dị vào ngày 17 tháng 12 năm 1874 với lý do cực kỳ tàn nhẫn, nhưng đơn đầu tiên này đã bị bác bỏ.[75] Có thông tin cho rằng cô hoàn toàn thông cảm với việc tố chồng mình.[76]

Muybridge bị xét xử vì tội giết người vào tháng 2 năm 1875. Luật sư của ông ta, W. W. Pendegast (một người bạn của Stanford), thay mặt ông ta nhận tội điên rồ do vết thương nặng ở đầu trong vụ tai nạn xe ngựa năm 1860. Ít nhất bốn người quen biết lâu năm đã làm chứng rằng vụ tai nạn đã thay đổi đáng kể tính cách của Muybridge, từ hiền lành và dễ chịu đến không ổn định và thất thường.[2][3] Trong phiên tòa, Muybridge đã cắt xén vụ án điên rồ của chính mình bằng cách chỉ ra rằng hành động của anh ta là có chủ ý và được tính toán trước, nhưng anh ta cũng thể hiện sự thờ ơ và bùng nổ cảm xúc không kiểm soát.[2][3] Cuối cùng ông ta được trắng án với lý do giết người chính đáng, với lời giải thích của bồi thẩm đoàn rằng nếu phán quyết của họ không phù hợp với pháp luật, thì đó là phù hợp với quy luật tự nhiên của con người. Nói cách khác: họ tin rằng họ không thể trừng phạt một người vì đã làm điều gì đó mà bản thân họ sẽ làm trong những hoàn cảnh tương tự.[3][77]

Tập phim đã làm gián đoạn việc học nhiếp ảnh của ông ấy, nhưng không phải mối quan hệ của ông với Stanford, người đã dàn xếp cho Muybridge phòng chống tội phạm.[2] Đến năm 1877, Muybridge tiếp tục công việc nhiếp ảnh của mình cho Stanford.

Ngay sau khi được tha bổng vào tháng 2 năm 1875, Muybridge rời Hoa Kỳ trong một chuyến đi chụp ảnh kéo dài 9 tháng đã được lên kế hoạch trước đó đến Trung Mỹ, hiện đang hoạt động như một "người lưu vong làm việc".[62] Những bức ảnh của ông từ thời kỳ này ít được biết đến hơn, vì tương đối ít bản sao được tạo ra.[48] Người ta tin rằng trong thời kỳ này, ông ấy đã phát triển thêm khả năng chụp ảnh nhanh hơn, do yêu cầu các quá trình này được thực hiện trên một con tàu liên tục lăn bánh.[48]

Đơn yêu cầu ly hôn lần thứ hai của Flora đã nhận được một phán quyết thuận lợi, và lệnh cấp dưỡng được ban hành vào tháng 4 năm 1875.[78] Flora đột ngột qua đời vào tháng 7 năm 1875 khi Muybridge đang ở Trung Mỹ.[2][78] Bà đã đặt con trai của họ, Florado Helios Muybridge (sau này được bạn bè đặt biệt danh là "Floddie"), với một cặp vợ chồng người Pháp. Năm 1876, Muybridge cho cậu bé chuyển từ một trại trẻ mồ côi Công giáo sang một trại trẻ theo đạo Tin lành và trả tiền chăm sóc cậu bé.[78] Nếu không thì ông ta chẳng liên quan gì đến cậu ta cả.

Những bức ảnh chụp Florado Muybridge khi trưởng thành cho thấy ông ta rất giống Muybridge. Vào làm việc tại một trang trại khi còn là một cậu bé, ông đã làm việc cả đời với tư cách là một người nông dân và người làm vườn. Năm 1944, Florado bị một chiếc xe hơi ở Sacramento đâm và thiệt mạng.[9][72]

Ngày nay, hồ sơ tòa án và các bản ghi chép rất quan trọng đối với các nhà sử học và nhà thần kinh học pháp y, vì lời khai đã tuyên thệ từ nhiều nhân chứng liên quan đến trạng thái tinh thần và hành vi trong quá khứ của Muybridge.[2][3]

Năm 1982, nhà soạn nhạc người Mỹ Philip Glass đã tạo ra một vở opera, The Photographer, với một bản libretto một phần dựa trên bản ghi của tòa án từ vụ án.